Übersicht
 

Histon-
Desacetylasen


Sirtuine

Histon-
Acetyltransferasen


Methyltransferasen

Literatur

 

 

 

Hemmstoffe Chromatin-modifizierender Enzyme

   

Epigenetik beschreibt vererbbare Veränderungen in der Expression von Proteinen und damit dem Funktionsstatus von Zellen, die OHNE Veränderung der genetischen Information ablaufen.

Solche Veränderungen können zum einen durch DNA-Methylierung und zum anderen durch Histon-Modifikationen ausgelöst werden. Histone sind basische Proteine, die mit der DNA assoziiert sind. Den Komplex aus DNA, Histonen und auch anderen Proteinen nennt man Chromatin. Enzymatische Veränderungen an den Histonen, wie die reversible Acetylierung oder Methylierung der Seitenkette von Lysinresten, haben einen Einfluss auf die Genaktivität. Sie sind beteiligt an der Pathogenese von Krebs, aber auch anderen Erkrankungen, und bieten Ansatzpunkte für eine Pharmakotherapie. Erste Hemmstoffe epigenetischer Prozesse sind für die klinische Anwendung zugelassen (z. B. der Histon-Desacetylasehemmer Vorinostat (Zolinza™). Ähnliche Modifikationen finden auch an Nicht-Histonproteinen statt und die biologische Aktivität von Hemmstoffen epigenetischer Prozesse beruht zum Teil auch auf diesen Signaltransduktionswegen.

Unser Forschungsschwerpunkt liegt im Bereich Assayentwicklung und Synthese von Hemmstoffen Histon-modifizierender Enzyme. Wir bearbeiten dabei zinkabhängige Histon-Desacetylasen (HDACs), NAD+-abhängige Histon-Desacetylasen (Sirtuine), und Acetyl- bzw. Methyltransferasen sowie verschiedene Arten von FAD- bzw. Fe(II)-/Ketoglutarat-abhängigen Demethylasen. Ein Teil der biologischen Arbeiten werden mit verschiedenen Kooperationspartnern durchgeführt. Im Bereich Molecular Modeling kooperieren wir mit der Gruppe von Prof. Dr. Wolfgang Sippl (Universität Halle-Wittenberg).

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Hemmstoffe zinkabhängiger Histon-Desacetylasen (HDACs)

  • Synthese der ersten einfachen HDAC-Inhibitoren

  • Entwicklung eines niedermolekularen HDAC-Substrats (MAL) und eines HTS-HDAC-Assays

  • Entwicklung von subtypselektiven (HDAC1 und HDAC6) HDAC-Substraten

  • Synthese HDAC6-selektiver Hemmstoffe

  • Biologische Aktivitäten (Auswahl): Hemmung von Proliferation, Induktion von Differenzierung, Globin-Expression

hdac

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Hemmstoffe NAD+-abhängiger Histon-Desacetylasen (Sirtuine)

  • Synthese subtypselektiver Sirtuin-Inhibitoren

  • Entwicklung eines niedermolekularen Sirtuin-Substrats (ZMAL) und eines HTS-Sirtuin-Assays

  • Kinasehemmer als neue Leitstrukturen für Sirtuinhemmstoffe (Focussed library screening)

  • Biologische Aktivitäten: Hemmung von Proliferation, Blockade der HIV-Transkription

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Hemmstoffe von Histon-Acetyltransferasen (HATs)

  • Leitstruktur-basierte Synthese neuer HAT-Inhibitoren

  • Biologische Aktivitäten: Hemmung von Proliferation


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Hemmstoffe von Argininmethyltransferasen (PRMTs)

  • Erste Hemmstoffe mittels einens rationalen Ansatzes (Virtual Screening)

  • Erster Bisubstrat-Inhibitor von PRMTs

  • Entwicklung von HTS-Assays für zelluläre Arginin- und Lysinmethylierung

  • Biologische Aktivitäten: Hemmung der Aktivierung von Hormonrezeptoren

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Ausgewählte Literatur aus unserer Gruppe


Übersichtsartikel

Chromatin modifications as targets for new anticancer drugs. (Review)
S. Schäfer, M. Jung; Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 338 (2005), 347-357.

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Histon-Desacetylase-Hemmstoffe

Amide Analogues of Trichostatin A as Inhibitors of Histone Deacetylase and Inducers of Terminal Cell Differentiation.
M. Jung G. Brosch, D. Kölle, H. Scherf, C. Gerhäuser, P. Loidl; J. Med. Chem. 42 (1999), 4669-4679.

Induction of human gamma globin gene expression by histone deacetylase inhibitors.
H. Cao, G. Stamatoyannopoulos, M. Jung; Blood 103 (2004), 701-709.

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Histon-Desacetylase-Substrate und -Assays

A Non-Isotopic Assay for Histone Deacetylase Activity.
K. Hoffmann, G. Brosch, P. Loidl, M. Jung; Nucleic Acids Res. 27 (1999), 2057-2058.

A homogeneous non-isotopic histone deacetylase activity assay.
B. Heltweg, M. Jung; J. Biomol. Screen. 8 (2003), 89-95.

Subtype selective substrates for histone deacetylases.
B. Heltweg, F. Dequiedt, B. L. Marshall, C. Brauch, M. Yoshida, N. Nishino, E. Verdin, M. Jung;
J. Med. Chem. 47 (2004), 5235-5243.

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Sirtuin-Inhibitoren

SIRT1 regulates HIV transcription via Tat deacetylation.
S. Pagans, A. Pedal, B. J. North, K. Kaehlcke, B. L. Marshall, A. Dorr, C. Hetzer-Egger, P. Henklein, R. Frye, M. W. McBurney, H. Hruby, M. Jung, E. Verdin, M. Ott; PLoS Biology 3 (2005), e41.

Adenosine mimics as inhibitors of NAD+-dependent histone deacetylases - from kinase to sirtuin inhibitors.
J. Trapp, A. Jochum, R. Meier, L. Saunders, B. Marshall, E. Verdin, P. Goekjian, C. Kunick, W. Sippl, M. Jung;
J. Med. Chem. 49 (2006), 7307-7316.

Structure activity studies on suramin analogues as inhibitors of NAD+-dependent histone deacetylases (sirtuins).
J. Trapp, R. Meier, D. Hongwiset, M. U. Kassack,W. Sippl, M. Jung; ChemMedChem. 2 (2007), 1419-1431.

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HAT-Inhibitoren

Characterization of novel inhibitors of histone acetyltransferases.
E. Eliseeva, V. Valkov, M. Jung, M. Jung; Mol. Cancer Ther. 6 (2007), 2391-2398.

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Histon-Methyltransferase-Inhibitoren

Target-based approach to inhibitors of histone arginine methyltransferases.
A. Spannhoff, R. Heinke, I. Bauer, P. Trojer, E. Metzger, R. Gust, R. Schüle, G. Brosch, W. Sippl, M. Jung, ;
J. Med. Chem. 50 (2007), 2319-2325.

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